Санта-Крус - второй по величине (986 кв. км) и наиболее населенный остров архипелага. Именно здесь находится научно-исследовательская станция им. Чарльза Дарвина, основанная в 1959 году. Одна из самых важных программ этой станции - контроль за размножением черепах, которых на острове 11 видов. На Санта-Крусе, заросшем опунцией и мангровыми деревьями, обитают морские игуаны и зяблики. Каждый из заливов острова имеет свою историю. Так, залив Кита неразрывно связан с именем знаменитого пирата Генри Моргана.

На острове Санта-Крус располагается крупнейший город архипелага Пуэрто-Айора, где построено множество отелей и ресторанов. Здесь можно найти банк, интернет-кафе, дискотеки, пиццерии, магазины местных сувениров, дайвинг-центры и экскурсионные бюро. В программу всех круизов по архипелагу включена однодневная остановка в Пуэрто-Айора.
Город пересекает оживленная главная улица, по которой приятно прогуляться с наступлением вечера. Днем главными достопримечательностями острова являются:
Лавовый туннель Бельявиста - залив, в котором обитают морские черепахи, различные виды рыб, скаты и акулы.

Залив Тортуга - длинный пляж с белым песком, для которого характерны достаточно сильные волны. Любители серфинга могут заниматься своим любимым видом спорта в центральной части пляжа, любители купания - спокойно отдыхать в конце пляжной полосы. Первый пляж всегда многолюден и шумен, на втором царит более уединенная атмосфера. Здесь можно исследовать мангровые заросли, понаблюдать за птицами-пересмешницами, пеликанами, морскими игуанами или поплавать в компании акул. Рекомендуется взять с собой воду, солнцезащитные средства и закуски.

Лагуна Лас-Нинфас - бухта на юго-западе острова со спокойными водами, окруженная скалами в тропической зелени.
Прогулка в заливе - посещение расположенного в заливе острова Ла-Лоберия, названного в честь обитающей здесь большой колонии морских львов. Здесь можно заняться сноркеллингом, понаблюдать за цветными подводными обитателями и морскими черепахами. Посещение Канала Любви, где можно увидеть и даже поплавать вместе с белыми акулами. В завершение экскурсии посещение порта Пунта-Эстрада, прогулка к пляжу Плайя-де-лос-Перрос, где обитают морские игуаны.

Пляж Лас-Бачас - пляж с белым песком, на котором откладывают яйца морские черепахи. На берегу часто можно увидеть морских игуан, а в заливе - фламинго, которых особенно много в лагуне Серро-Драгон. Сюда также слетаются ходулочники, белобрюхие утки и другие птицы. Если забраться на невысокий холм, то можно увидеть место размножения игуан и насладиться незабываемым видом.

Кратеры-Близнецы - два кратера потухших вулканов, расположенных в одной из самых высоких точек острова. Между двумя кратерами, заросшими тропической зеленью, сегодня проходит главная островная дорога. Это место характеризуется прохладным климатом и чрезвычайно изобильной зеленью. Здесь можно встретить растения-эндемики (гигантские папоротники, растения, растущие на других растениях, растения-паразиты) и редких птиц (зябликов, сов, канареек, дионеи и мн. др.).